Ein Protein, das bisher vor allem als Schutzkappe für die Enden unserer Chromosomen galt, spielt offenbar eine unerwartete Schlüsselrolle bei der Reparatur von Muskeln. Wie Wissenschaftler der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania im Fachjournal Science Advances berichten, hilft das Protein TRF2 Muskelstammzellen dabei, ihre Identität zu bewahren und den Wechsel zwischen Ruhe, Reparatur und Erneuerung zu koordinieren. Fehlt das Protein, verwandelt sich beschädigtes Muskelgewebe nicht in gesunde Muskulatur, sondern in Fett und Narbengewebe. Die Erkenntnisse könnten laut den Autoren die Forschung an Behandlungen der Muskeldystrophie leiten.
- Das Protein TRF2 bewahrt die Identität von Muskelstammzellen und macht Gewebereparatur überhaupt erst möglich.
- Ohne TRF2 bildeten sich in verletzten Mäusemuskeln Fett und Narbengewebe statt gesunder Muskulatur.
- In einem Mausmodell für Duchenne-Muskeldystrophie beschleunigte der Verlust des Proteins den Krankheitsverlauf.
Ein Protein mit einer bislang übersehenen Aufgabe
TRF2 ist Wissenschaftlern seit Langem bekannt – allerdings in einer anderen Rolle. Es wirkt an den sogenannten Telomeren, den schützenden DNA-Kappen an den Spitzen der Chromosomen. Diese verhindern, dass Chromosomen zerfallen oder von der Zelle fälschlich als beschädigte DNA-Bruchstücke eingestuft werden.
„Jahrelang wurde TRF2 als ein Protein betrachtet, dessen Hauptaufgabe der Schutz der Chromosomenenden vor Schäden oder Fehlern ist“, sagt die Seniorautorin Foteini Mourkioti, außerordentliche Professorin für orthopädische Chirurgie an der Penn Medicine. „Doch statt einfach nur die DNA zu schützen, scheint TRF2 der Schlüssel dafür zu sein, Muskeln ein Leben lang zu regenerieren.“
Muskelstammzellen ruhen normalerweise, bis Gewebe verletzt wird. Dann werden sie aktiv, vermehren sich, bauen den beschädigten Bereich wieder auf und erzeugen Ersatz-Stammzellen, die anschließend wieder in den Ruhezustand zurückkehren. In Laborexperimenten zeigte sich, dass die TRF2-Menge in einem präzise getakteten Muster steigt und fällt, während die Zellen zwischen Ruhe, Reparatur und Selbsterneuerung wechseln – ein Hinweis darauf, dass das Protein den Regenerationsprozess mitorganisiert.
Ohne das Protein verlieren die Zellen ihre Identität
Um herauszufinden, was ohne TRF2 geschieht, entfernten die Forscher das Protein aus den Muskelstammzellen von Labormäusen. Zunächst wirkten die Muskeln der Tiere normal, doch ihr Vorrat an Muskelstammzellen nahm allmählich ab.
Bemerkenswert war, dass die Zellen nicht abstarben – anders, als es der Verlust von TRF2 in anderen Geweben erwarten ließ. Stattdessen verloren sie jene molekularen Eigenschaften, die sie überhaupt erst zu Muskelstammzellen machten.
Dieser Identitätsverlust hatte nach einer Verletzung schwerwiegende Folgen: Statt gesunder Muskulatur lagerten die beschädigten Bereiche Fett und Narbengewebe ein.
„Das verändert vollständig, wie wir über die Rolle von TRF2 in diesen Zellen denken“, so Mourkioti. „Der Identitätsverlust hat gravierende Konsequenzen dafür, ob eine Erholung von einer Verletzung überhaupt möglich ist.“
Warum das für Patienten mit Muskeldystrophie bedeutsam sein könnte
Das Team untersuchte TRF2 auch in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie, einer erblichen Muskelerkrankung. Wurde das Protein aus den Muskelstammzellen entfernt, schritt die Krankheit deutlich schneller voran: Der Muskelabbau verschärfte sich, und die Tiere lebten kürzer.
Für Betroffene bedeutet dies zunächst vor allem einen Erkenntnisgewinn auf Ebene der Grundlagenforschung. Die Ergebnisse legen einen biologischen Mechanismus offen, über den sich künftig – so die Hoffnung der Forscher – Ansatzpunkte für Therapien finden lassen könnten. Bewiesen ist ein solcher Nutzen für den Menschen bislang nicht; die Befunde stammen aus Zell- und Tierversuchen.
Die weitere Analyse zeigte, wie TRF2 diese Wirkung entfaltet. Das Protein arbeitet nicht ausschließlich an den Chromosomenenden, sondern lagert sich auch an regulatorische Abschnitte im gesamten Erbgut an, die jene Gene steuern, welche die Identität der Muskelstammzellen sichern. Viele dieser Genomregionen enthalten sekundäre DNA-Strukturen, sogenannte G-Quadruplexe, die zugleich als mögliche Angriffspunkte für Krebstherapien erforscht werden.
Eine mögliche Brücke zwischen Regeneration und Krebs
Der Befund könnte helfen, ein altes Rätsel zu erhellen: Skelettmuskulatur besitzt eine außergewöhnliche Fähigkeit zur Regeneration, dennoch treten Krebserkrankungen, die vom Muskelgewebe ausgehen, vergleichsweise selten auf. Zu verstehen, wie Muskelstammzellen TRF2 anders nutzen als Zellen in anderen Geweben, könnte es Forschern eines Tages erlauben, Gewebereparatur anzuregen, ohne das Krebsrisiko zu erhöhen.
Mourkioti und ihre Kollegen prüfen nun, ob sich aus dieser ungewöhnlichen Funktion von TRF2 neue Behandlungsansätze für Muskeldystrophie ableiten lassen. Zugleich erhoffen sie sich Einblicke in die Krebsbiologie jener Gewebe, die für die Erkrankung anfälliger sind. Gefördert wurde die Arbeit durch Zuschüsse der US-amerikanischen National Institutes of Health.
Wie viel Hoffnung sollte man in Grundlagenforschung an Muskelstammzellen setzen? Teilen Sie Ihre Einschätzung, ob solche Entdeckungen den Weg zu neuen Therapien ebnen können.
