Neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, ALS oder Huntington galten lange vor allem als Krankheiten des Zelltods. Zwei aktuelle Studien verschieben diesen Blick: Sie zeigen, dass die entscheidenden Störungen in den Nervenzellen bereits beginnen, bevor messbar Neuronen verloren gehen. Ein Team der Northwestern Medicine identifizierte im Fachjournal Nature Communications, wie ein zentrales Parkinson-Gen die verletzlichsten Dopamin-Zellen stört. Ein Kölner Team beschrieb in Nature Aging einen molekularen Schalter, über den das Altern die schädliche Verklumpung von Proteinen antreibt. Beide Arbeiten weisen auf ein Zeitfenster hin, in dem Behandlungen möglicherweise noch greifen könnten.
- Bei Parkinson stört das Gen LRRK2 gezielt die Freisetzung von Dopamin in besonders anfälligen Nervenzellen – schon vor deren Absterben.
- Das Alterungsprotein EPS8 fördert im Modell die Verklumpung giftiger Proteine, wie sie bei ALS und Huntington auftritt.
- Die Parkinson-Studie deutet darauf hin, dass Funktionsstörungen der Synapsen ein sehr frühes Krankheitsereignis sein könnten.
Wird die Krankheit gestört, bevor Zellen sterben, könnte das die Chance auf wirklich krankheitsmodifizierende Therapien erhöhen – statt nur Symptome zu lindern.
Ein Parkinson-Gen trifft ausgerechnet die verletzlichsten Zellen
Im Zentrum der Northwestern-Studie steht LRRK2, laut den Autoren eine der häufigsten genetischen Ursachen von Parkinson. Die Erkrankung ist durch den Verlust dopaminproduzierender Neuronen in einer Hirnregion namens Substantia nigra gekennzeichnet. Doch nicht alle Zellen dort sind gleich betroffen: Manche sind hochempfindlich, andere bleiben vergleichsweise widerstandsfähig. Warum diese Auswahl so ausfällt, war lange ein Rätsel, erklärt Seniorautorin Loukia Parisiadou, Assistenzprofessorin für Pharmakologie.
Mithilfe genetischer, bildgebender und proteomischer Verfahren fand das Team heraus, dass LRRK2 gerade in jenen Dopamin-Zelltypen angereichert ist, die bei Parkinson am stärksten gefährdet sind – bei Mäusen wie beim Menschen. Krankheitsauslösende Mutationen stören dabei sogenannte aktive Zonen, spezialisierte Stellen, an denen Neuronen Dopamin ausschütten. In lebenden Mäusen war die Dopamin-Freisetzung dadurch verringert, besonders in den Schaltkreisen der besonders anfälligen Zellpopulationen.
„Eine krankheitsassoziierte Mutation stört selektiv die Funktion genau jener Neuronen, die am verletzlichsten sind, bevor diese Neuronen verloren gehen“, so Parisiadou. Damit verknüpfe die Arbeit ein zentrales Parkinson-Gen direkt mit der selektiven Anfälligkeit einzelner Zellen.
Synapsen versagen, ehe Nervenzellen sterben
Als möglichen Mechanismus beschreiben die Forschenden, dass mutiertes LRRK2 die Phosphorylierung sogenannter RAB3-Proteine erhöht. Das stört deren Zusammenspiel mit den Proteinen RIM1 und RIM2, die für die Organisation der Dopamin-Ausschüttung nötig sind. Struktur und Funktion der Synapsen veränderten sich so, noch bevor ein Zellverlust nachweisbar war. Gemessen wurde die Dopamin-Freisetzung an wachen, sich bewegenden Tieren – nach Angaben der Autoren physiologisch aussagekräftiger als Messungen an isolierten Zellen. Mehrere auf LRRK2 zielende Behandlungen befinden sich bereits in klinischer Entwicklung; die Ergebnisse könnten helfen, solche Wirkstoffe gezielter in den tatsächlich betroffenen Zellen zu testen.
Das Altern selbst rückt als Auslöser in den Blick
Einen anderen Zugang wählte das Team um Professor David Vilchez am Kölner Exzellenzcluster CECAD für Alternsforschung. Das Alter ist der stärkste bekannte Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen – doch welche molekularen Veränderungen des Älterwerdens die Krankheiten auslösen, ist weitgehend unklar. Untersucht wurde dies am winzigen Fadenwurm Caenorhabditis elegans.
Im Fokus stand das Protein EPS8, das sich mit zunehmendem Alter anreichert. Höhere EPS8-Werte und eine gesteigerte Aktivität der zugehörigen Signalwege förderten die krankhafte Verklumpung von Proteinen und die Neurodegeneration – beides Kennzeichen von Erkrankungen wie Huntington und ALS. Senkten die Forschenden die EPS8-Aktivität, häuften sich die giftigen Aggregate nicht mehr so stark an, und die Funktion der Nervenzellen blieb in Wurmmodellen beider Krankheiten erhalten.
Weil EPS8 und seine Signalmoleküle im Lauf der Evolution erhalten geblieben und auch in menschlichen Zellen vorhanden sind, prüfte das Team den Mechanismus zusätzlich an menschlichen Zellmodellen von Huntington und ALS. Auch dort verhinderte eine Absenkung der EPS8-Werte die Anhäufung giftiger Proteinaggregate. „Es ist unglaublich spannend, dass die im Fadenwurm entdeckten Mechanismen auch in menschlichen Zellmodellen erhalten sind“, sagt Vilchez. Erstautorin Seda Koyuncu betont, die Studie könne einen Teil des Rätsels füllen, wie das Alter zu diesen Krankheiten beitrage.
Was das für künftige Therapien bedeuten könnte
Beide Studien stützen die wachsende Vorstellung, dass frühe Funktionsstörungen – etwa an den Synapsen oder durch fehlgefaltete Proteine – am Beginn der Krankheitsprozesse stehen, nicht erst der Zelltod. Für die Behandlung wäre das bedeutsam: Wer den Krankheitsmechanismus in einem früheren, potenziell noch umkehrbaren Stadium versteht, könnte gezielter eingreifen. Die Kölner Arbeit benennt EPS8 und seine Signalpartner als mögliche Angriffspunkte künftiger Therapien; das Northwestern-Team sieht in seinen Befunden eine Plattform, um experimentelle Wirkstoffe präziser an den wirklich verletzlichen Nervenzellen zu prüfen. Beide Male gilt jedoch: Es handelt sich um Grundlagenforschung in Tier- und Zellmodellen, nicht um erprobte Behandlungen für Patientinnen und Patienten.
Sollte die Forschung stärker auf die frühen Krankheitsphasen setzen, bevor Nervenzellen unwiederbringlich verloren gehen? Teilen Sie Ihre Sicht in den Kommentaren.
