Zwei Studien zeigen, wie das Gehirn Demenz trotzt

Warum entwickeln manche Menschen trotz massiver Alzheimer-Ablagerungen im Gehirn nie eine Demenz, während andere geistig abbauen? Zwei neue Studien liefern dazu Antworten aus sehr unterschiedlichen Richtungen. Ein Team aus Belgien, Grossbritannien und der Industrie beschreibt in Nature Medicine einen zellulären Wendepunkt in den Immunzellen des Gehirns. Eine chinesische Gruppe berichtet in Molecular Psychiatry, dass die Struktur eines Gewebes in den Hirnkammern das Demenzrisiko Jahre vor der Diagnose anzeigen könnte. Beide Arbeiten zielen darauf, geistige Widerstandskraft besser zu verstehen und frühere Behandlungen zu ermöglichen.

Forscher sehen in der Immunantwort des Gehirns einen Schlüssel

Für Prof. Bart De Strooper vom VIB-KU Leuven Center for Neuroscience steht ein bestimmter Mechanismus im Zentrum. „Das war eine spannende Reise mit vielen Partnern. Die Studie, die vollständig auf menschlichem Spendermaterial beruht, gibt Einblick in einen Typ von Resilienzmechanismus beim Übergang von Alzheimer zur Demenz“, so der Mitautor.

Sein Kollege Prof. Mark Fiers formuliert das Ziel dahinter deutlich: „Ein besseres Verständnis dafür, wie das Gehirn der Krankheit widersteht, wird neue Wege zu Therapien eröffnen, um Neurodegeneration und Demenz zu verhindern.“

Alzheimer wird üblicherweise mit der Ansammlung von Amyloid-β-Plaques und Tau-Knäueln in Verbindung gebracht. Doch diese biologischen Zeichen stimmen nicht immer mit dem geistigen Zustand überein: Manche Menschen tragen erhebliche Mengen dieser Ablagerungen und bleiben dennoch kognitiv gesund. Deshalb rückte zunehmend die Frage in den Fokus, wie die Hirnzellen auf die abnormen Proteine reagieren – nicht nur, wie viel davon vorhanden ist.

Ein Umschalten der Immunzellen markiert den kritischen Übergang

Das belgisch-britische Team kombinierte zwei moderne Verfahren, die Gewebe auf Ebene einzelner Zellen untersuchen. So liessen sich sechs Gewebebereiche unterscheiden, die verschiedene Stadien der Erkrankung abzubilden scheinen. Besonders wichtig war der Übergang von Regionen, die von Amyloid-Plaques geprägt sind, zu solchen, die mit Tau-Pathologie und Nervenzelluntergang zusammenhängen.

Begleitet wurde dieser Übergang von einer deutlichen Verhaltensänderung der Mikroglia. In frühen Phasen gingen die Immunzellen in einen entzündlichen Zustand rund um die Plaques über. Später wechselten sie in einen anderen Zustand, der zeitgleich mit der Tau-Pathologie auftrat.

Untersuchungen an geistig gesunden Hundertjährigen und an Achtzigjährigen mit Plaques, aber ohne Demenz, deuten darauf hin, dass es mehr als einen biologischen Weg zur Widerstandsfähigkeit gibt.

Achtzigjährige zeigten die frühe Mikroglia-Antwort, ihre Zellen schalteten jedoch nicht in den späteren, mit Krankheitsfortschritt verbundenen Zustand um. Bei Hundertjährigen war es umgekehrt: Ihr Gehirn aktivierte das spätere Programm, allerdings weitgehend ohne Kopplung an die Tau-Ablagerung. Resilienz bedeutet demnach nicht bloss, die Alzheimer-Pathologie zu vermeiden, sondern auch, wie das Gehirn seine Reaktion darauf steuert und anpasst.

Industrieforscher setzen auf neue Angriffspunkte statt reiner Plaque-Entfernung

Für die Therapieentwicklung eröffne das neue Möglichkeiten, betont Niels Plath, wissenschaftlicher Leiter (CSO) von Muna Therapeutics. „Diese Erkenntnisse eröffnen neue Chancen, Mikroglia-Zustände gezielt anzugehen – vor allem Signalwege wie TREM2 – und die Resilienz zu verlängern, statt sich nur auf die Entfernung von Plaques zu konzentrieren.“ Man wolle die kausale Rolle dieser Übergänge weiter erforschen, so Plath, um Ansätze zu finden, die den Krankheitsverlauf verzögern oder verhindern. Auch der Zeitpunkt könnte entscheidend sein: am wirksamsten wären Behandlungen womöglich, bevor die entzündliche Aktivität mit Tau-Pathologie und geistigem Abbau verknüpft wird.

Ein zweites Team sucht das Risiko in den Flüssigkeitskammern des Gehirns

Unabhängig davon nahmen Forscher der Shandong First Medical University ein anderes Ziel ins Visier: den Plexus choroideus, ein Netzwerk spezialisierter Zellen in den flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen des Gehirns. „Unsere Studie wurde durch die wachsende Erkenntnis inspiriert, dass eine gestörte Beseitigung toxischer Proteine wie Amyloid-β ein zentrales Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist“, sagte Seniorautor Yongxiang Wang gegenüber Medical Xpress.

Da der Plexus choroideus den grössten Teil der Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit produziere, die diesen Reinigungsprozess ermögliche, habe man sich gefragt, ob strukturelle Veränderungen ein frühes Anzeichen sein könnten. Frühere Studien hätten laut Wang nicht geklärt, ob solche Veränderungen dem Ausbruch einer Demenz vorausgehen und über welche Wege sie wirken.

Das Team wertete Hirnscans von mehr als 45.000 Menschen mittleren und höheren Alters aus der britischen Datenbank UK Biobank aus und verfolgte die anfangs demenzfreien Teilnehmer über mehrere Jahre. Wer einen grösseren Plexus choroideus oder eine geringere Signalintensität in dieser Struktur aufwies, hatte ein deutlich höheres Risiko für kognitiven Abbau und Demenz – besonders ausgeprägt bei Alzheimer.

Mit einer genetischen Methode (Mendelsche Randomisierung) und Mediationsanalysen prüfte die Gruppe, ob es sich um mehr als eine blosse Korrelation handeln könnte. „Unsere genetischen Analysen liefern zudem Hinweise, die eine mögliche kausale Rolle von Veränderungen des Plexus choroideus bei Demenz stützen“, so Wang. Die Studie verband die Auffälligkeiten auch mit Hirnatrophie, einem Kennzeichen von Alzheimer.

Als Beobachtungsstudie zeigt die Arbeit vor allem Zusammenhänge und beweist keine Ursache-Wirkung. Wang bleibt daher vorsichtig: „Wenn unsere Ergebnisse durch künftige Studien bestätigt werden, könnten künftige Messungen die Risikoeinschätzung verbessern und eine frühere Intervention unterstützen.“ Geplant sei, die Mechanismen weiter zu erforschen, etwa mithilfe Alzheimer-spezifischer Biomarker im Blut, im Nervenwasser oder über PET-Bildgebung.

Für Betroffene und Angehörige im deutschsprachigen Raum ist die Stossrichtung beider Arbeiten dieselbe: Sie zielen darauf, das Risiko früher zu erkennen und die geistige Widerstandskraft zu verlängern – vorerst aber als Grundlagenforschung, nicht als anwendbare Behandlung.

Sollten Demenz-Forschung und Früherkennung in Ihren Augen stärker gefördert werden – und würden Sie ein frühes Risiko-Screening für sich selbst wollen? Teilen Sie Ihre Sicht in den Kommentaren.